Em 1206, passeando a cavalo pelas campinas de Assis, viu um leproso, que sempre lhe parecera um ser horripilante, repugnante à vista e ao olfato, cuja presença sempre lhe havia causado invencível nojo.
Mas, então, como que movido por uma força superior, apeou do cavalo, e, colocando naquelas mãos sangrentas seu dinheiro, aplicou ao leproso um beijo de amizade.
Falando depois a respeito desse momento, ele diz: "O que antes me era amargo, mudou-se então em doçura da alma e do corpo. A partir desse momento, pude afastar-me do mundo e entregar-me a Deus".
Pouco depois, entrou para rezar e meditar na pequena capela de São Damião, semi destruída pelo abandono. Estava ajoelhado em oração aos pés de um crucifixo bizantino, que a piedade popular ali venerava, quando uma voz, saída do crucifixo, lhe falou: "Francisco, vai e reconstrói a minha Igreja que está em ruínas". Não percebendo o alcance desse chamado e vendo que aquela Igrejinha estava precisando de urgente reforma, Francisco regressou a Assis, tomou da loja paterna um grande fardo de fina fazenda e vendeu-a. Retornando, colocou o dinheiro nas mãos do sacerdote de São Damião, oferecendo-se para ajudá-lo na reconstrução da capela com suas próprias mãos.
